Immunité anti-tumorale
Bases biologiques de la cancérologie

Coll. Oncologie

Coordonnateurs : LEROY Karen, DAMOTTE Diane, Société Française du Cancer (SFC)

Langue : Français

45,00 €

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Date de parution :
Ouvrage 198 p. · 15.5x24 cm · Broché · Quadrichromie
ISBN : 9782257207166 EAN : 9782257207166
Médecine Sciences

Nous vivons actuellement un profond bouleversement des stratégies thérapeutiques en cancérologie, comme en témoigne le prix Nobel de médecine 2018 attribué à James P. Allison et Tasuku Honjo pour leurs travaux sur le traitement du cancer par « inhibition de la régulation immunitaire négative ». Les découvertes récentes en immunologie et la preuve de leur pertinence clinique conduisent à repenser la maladie cancéreuse, jusqu’à sa définition même. Le présent peut être vu en cancérologie comme un moment charnière entre une période où la cancérologie s’est centrée sur la tumeur et une période qui s’ouvre, recentrée sur l’hôte.

L’objectif de cet ouvrage est de faire le point sur les différents acteurs de la réponse immunitaire, de revenir aux « fondamentaux », afin de comprendre les mécanismes engagés par les différentes immunothérapies, pourquoi ces thérapies sont efficaces, mais aussi potentiellement toxiques. Cet ouvrage a pour ambition d’éclairer la relation hôte-tumeur et le fonctionnement du système immunitaire face au cancer, mais également de donner les clefs pour comprendre les nouvelles approches (CAR-T, enzymes immunosuppressives, etc.) qui sont en cours de développement thérapeutique et, pour certaines d’entre elles, déjà au stade des essais cliniques.

Rédigé par des équipes de référence impliquées dans la recherche fondamentale et appliquée en immunologie des tumeurs, ce livre correspond à une actualité et à un besoin. Il intéressera particulièrement chercheurs et personnels soignants en oncologie et immunologie.

Préface

(FRANÇOIS GOLDWASSER)

Abréviations

Chapitre 1 Réaction immunitaire antitumorale : concepts et principaux acteurs

(VALÉRIE MOLINIER-FRENKEL)

Chapitre 2 Régulation de l’activation lymphocytaire T : transduction du signal et checkpoints immunologiques

(NICOLAS GOURDIN, LAURENT SERRE, CHRISTINE MÉNÉTRIER-CAUX et NATHALIE BENDRISS-VERMARE)

Chapitre 3 Du rôle des lymphocytes B à l’immunothérapie antitumorale

(HÉLÈNE KAPLON et MARIE-CAROLINE DIEU-NOSJEAN)

Chapitre 4 Régulation de l’activation des cellules NK

(ISABELLE CREMER)

Chapitre 5 Diversité et plasticité des cellules dendritiques à l’ère des inhibiteurs de checkpoints

(MAUDE DELOST et VASSILI SOUMELIS)

Chapitre 6 Les récepteurs Toll-like : de la biologie aux traitements

(MARION DAJON et ISABELLE CREMER)

Chapitre 7 Enzymes immunosuppressives dans le micro-environnement tumoral

(FLAVIA CASTELLANO)

Chapitre 8 Cytokines, vaccins et cancers

(VALÉRIE MOLINIER-FRENKEL)

Chapitre 9 Les lymphocytes CAR-T comme outils thérapeutiques

(CHAHRAZADE KANTARI-MIMOUN et EMMANUEL DONNADIEU)

Chapitre 10 Biomarqueurs prédictifs de l’efficacité des anti-immune-checkpoints : de la protéine à l’ARN

(DIANE DAMOTTE)

Chapitre 11 Biomarqueurs prédictifs de l’efficacité des anti-immune-checkpoints : analyse de la charge mutationnelle tumorale

(KAREN LEROY)

Conclusion et perspectives

Index

Le retour de l’hôte en cancérologie : changement de cible et changement de perspective

Nous vivons actuellement un profond bouleversement de la stratégie thérapeutique en cancérologie avec l’essor des immunothérapies. Les découvertes récentes en immunologie et la preuve de leur pertinence clinique conduisent à repenser la maladie cancéreuse, jusqu’à sa définition même. Le présent peut être vu en cancérologie comme un moment charnière entre une période où la cancérologie s’est centrée sur la tumeur et une période qui s’ouvre, recentrée sur l’hôte.

En 2011, l’ipilimumab (Yervoy®, BMS) a été commercialisé en France après démonstration d’un bénéfice en survie chez les patients atteints de mélanome métastatique. Il s’agit d’un anticorps monoclonal humain de type IgG1, dirigé contre le récepteur CTLA-4 lymphocytaire. CTLA-4 (cytotoxic lymphocyte associated antigen-4) a pour fonction normale de réguler l’activation des lymphocytes T, après la présentation de l’antigène par les cellules présentatrices d’antigènes, pour moduler la réponse immunitaire. L’inhibition de ce récepteur conduit donc au blocage non spécifique d’un frein physiologique du système immunitaire. D’autres immunothérapies ciblant le point de contrôle PD-1/PD-L1 sont apparues plus récemment avec un spectre d’activité encore plus intéressant et des mises sur le marché dans les cancers pulmonaires non à petites cellules, les mélanomes, les cancers de vessie, au stade avancé ou métastatique. Le gain en survie en situation adjuvante dans les cancers du poumon de stade III confirme que l’intégration de cette approche thérapeutique dans la stratégie de soin ne fait que commencer.

Plusieurs caractéristiques de ces traitements les distinguent des traitements systémiques précédents :

– l’efficacité n’est pas ou peu influencée par la masse tumorale de l’organisme : des gros volumes tumoraux répondent au traitement aussi souvent et aussi rapidement que des maladies tumorales minimes ;

– la cinétique de réponse tumorale est très différente de celle observée avec la chimiothérapie cytotoxique, les thérapies ciblées ou la radiothérapie : la régression tumorale peut être rapide ou différée de plusieurs mois. L’effet anti-tumoral paraît plus durable une fois enclenché, au point de pouvoir induire une guérison. D’où l’observation sur des cohortes non seulement d’une déviation vers la droite de la courbe de survie, mais surtout de l’atteinte d’un plateau sans nouvel évènement clinique ;

– l’absence de relation nette entre la dose, la répétition des doses et l’effet thérapeutique : ceci a conduit à une AMM fondée sur un traitement court et borné pour l’ipilimumab, tandis que le schéma optimal pour les anti-PD-1 est à découvrir. Les caractéristiques de l’hôte semblent le principal facteur de variabilité de l’effet, plutôt que le schéma d’administration ;

– la toxicité aiguë peut être sévère, voire létale, par « orage immunitaire » et maladie auto-immune aiguë. Même si, plus de 8 fois sur 10, le traitement est bien toléré, l’immunothérapie n’est pas un traitement « doux » et dénué de toxicité. Étant donné l’utilisation de plus en plus large des immunothérapies, en valeur absolue, les toxicités aiguës des immunothérapies représentent déjà le premier motif iatrogène de passage en réanimation pour la cohorte des patients de cancérologie de Cochin ;

– autre particularité de la toxicité des immunothérapies qui impose un changement de représentation des cliniciens : une réaction immunologique est ici l’effet pharmacodynamique du médicament, de sorte qu’une réaction « allergique » peut témoigner d’un excès d’exposition au principe actif et non pas le contre-indiquer.

La cancérologie centrée sur la tumeur a montré son intérêt et ses limites, que l’on peut rappeler au travers de trois moments :

– pour le chirurgien William Harlstedt, en 1890, la mastectomie radicale était le traitement du cancer du sein, en entendant par « radicale » « qui extrait jusqu’à la racine ». La maladie était clinique et sa guérison s’envisageait selon le même procédé que l’on arrache de la mauvaise herbe. La découverte des micrométastases a montré la limite du concept ;

– considérer les cancers comme des maladies de la prolifération cellulaire a conduit au développement de poisons cytotoxiques. La découverte de la radioactivité, de la chimie, a conduit à confectionner des moyens thérapeutiques toujours plus dévastateurs contre la cellule cancéreuse ; certains, comme les médicaments alkylants, sont directement d’origine militaire (gaz moutarde). Mais cette approche n’a conduit à la guérison que d’une minorité de maladies malignes, principalement des hémopathies malignes et les tumeurs germinales. Le cisplatine (1976), en rendant curable les cancers du testicule métastatiques, illustre cette étape. La radiothérapie a également considérablement amélioré les taux de guérison des cancers localisés mais cumule les inconvénients de la chirurgie vis-à-vis des micrométastases et des cytotoxiques vis-à-vis de la résistance ;

– l’effet de l’imatinib in vitro (1996) sur des cellules de leucémie myéloïde chronique aura été le résultat des progrès de l’analyse de la tumeur jusqu’à la mise en évidence d’anomalies moléculaires oncogéniques « driver ». Ce modèle simple de dépendance entre une anomalie moléculaire et la survie de la cellule tumorale est rare. La médecine de précision prolonge la vie dans des proportions parfois considérables, avec des conditions de qualité de vie améliorées, et représente donc elle aussi une étape remarquable dans le progrès thérapeutique en cancérologie. Mais elle montre ses limites : elle ne conduit qu’exceptionnellement à la guérison, les cellules tumorales finissent par s’adapter et échapper au traitement médical. Le rôle clé de l’hôte n’est pas nouveau.

Hippocrate puis Galien (130 après J.-C.) considéraient que c’est la bile noire qui est le lit du cancer. La production de bile noire était due au fait de « se faire de la mauvaise bile », d’être « mélan-colique ». La dépression était le lit du cancer, qui serait de la bile noire « piégée ». La relation hôte-tumeur revêt des formes complexes et conduit à des situations cliniques variées : la démonstration du rôle de la castration pour s’opposer à la prolifération cellulaire a conduit à envisager le rôle potentiellement délétère de l’hôte sur l’évolution du cancer, dans les cancers de prostate et les cancers du sein hormonosensibles, conduisant au tamoxifène (1962).

Le principe de restaurer et/ou stimuler le système immunitaire contre les cellules tumorales est un concept ancien. Les applications cliniques convaincantes et reproductibles dans les tumeurs solides ont été rares jusqu’en 2010 : BCGthérapie des tumeurs superficielles de vessie, traitement par interleukine 2 et interféron de certaines formes de cancers du rein métastatiques et de mélanomes. D’ores et déjà, l’utilisation actuelle des immunothérapies par anticorps monoclonaux visant des points de contrôle de la relation hôte-tumeur a confirmé ses promesses, mais rencontre des limites qui imposent un retour au laboratoire pour améliorer notre connaissance des mécanismes intimes de l’immunité anti-tumorale, en s’efforçant de répondre principalement à deux questions, récurrentes en cancérologie :

– l’efficacité peut être spectaculaire mais demeure rare. Pourquoi ?

– peut-on identifier les patients qui ne supportent pas les immunothérapies et proposer une approche plus personnalisée ? C’est pourquoi ce livre, rédigé par des équipes de référence impliquées dans la recherche fondamentale et appliquée en immunologie des tumeurs, correspond à une actualité et à un besoin. Les échanges entre cliniciens et chercheurs seront essentiels pour comprendre et disséquer au mieux ce champ complexe de la biologie et de la médecine. Prendre le temps de connaître ce qui est déjà acquis et nourrir de nouvelles interrogations, voici peut-être résumé l’objectif de ce livre indispensable et passionnant.

François Goldwasser

Chef du service de Cancérologie, Groupe Hospitalier Cochin

Port‑Royal, AP-HP, Paris

Professeur à la Faculté de médecine Paris Descartes

Les coordonnateurs
Karen Leroy est Professeur des Universités – Praticien Hospitalier à l’université Paris Descartes, Service Génétique et Biologie moléculaire, Hôpital Cochin, Paris.
Diane Damotte est Professeur des Universités – Praticien Hospitalier à l’université Paris Descartes, Département de Pathologie, Hôpital Cochin, Paris.